2019年9月26日,英国剑桥大学的Ken Smith团队在Nature杂志上发表题为Analysis of the B cell receptor repertoire in six immune-mediated diseases的文章,招募了患有系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,简称SLE)、中性粒细胞抗体相关的血管炎(anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis,简称AAV)、克罗恩氏病(Crohn's disease)、内塞特氏病(Behçet’s disease)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,简称EGPA)和免疫球蛋白A型血管炎(immunoglobulin A vasculitis,简称IgAV)这六种免疫病共计209位志愿者,并对他们的BCR图谱进行绘制和分析,发现了抗原可以影响免疫病的发病进程,而且免疫病的不同治疗手段可以对BCR图谱造成不同影响。


剑桥大学绘制出六种免疫病的B细胞受体图谱


B细胞在遭遇各类抗原后,会发生被称作“同型演变(isotype switch)”的现象,也就是其BCR由最初的免疫球蛋白M(IgM)转化为其它形态,也就是IgG1,IgG2,IgG3和IgG4, IgA1和IgA2, IgD和IgE。首先,作者提取病人的外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells,简称PBMC),分析比较了其BCR与健康人同种型(isotype)的区别。作者发现,除了AAV和EGPA,IgA在其它免疫病病人中都表达颇高,而在SLE和克罗恩氏病中表达最高,这与SLE病人血清中具有高水平的游离IgA相符合。与此同时,SLE和克罗恩氏病病人的IgE水平也很高,而EGPA病人高表达IgE和IgG3。最后,AAV病人的同种型与健康人群类似。


免疫球蛋白重链可变区域基因(immunoglobulin heavy-chain variable region genes,简称IGHV 基因)和其突变也是BCR多样性的原因之一。作者发现,IGHV基因的变化在B细胞遭遇病菌抗原前后,以及自身增殖前后,都有发生,这一过程,很可能比想象中更加复杂多样。


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免疫球蛋白类型转换(class-switch recombination,简称CSR)是通过基因顺序剪切而实现的,所以,免疫球蛋白恒定区的基因排列顺序决定了其同型演变的类型。作者首先确定了健康人群各同型演变发生的频率,并与免疫病病人比较。AAV和贝塞特氏病病人各类同型演变频率都显著下降,SLE和克罗恩氏病病人中发现了IgA-IgE转变,而EGPA的病人,所有可演变为IgE的同型演变频率都显著升高。就作者所知,这是首次系统性分析和发现,罹患免疫病种类不同,其各类同型演变频率也具有很大差异。


万博平台代理 不同的免疫病治疗方案,可以对B细胞造成不同的影响。作者招募了SLE和AAV的病人,并在确诊3个月和12个月后分别采集样本,进行BCR分析。这些病人,大部分都接受了利妥昔或霉酚酸酯治疗。利妥昔(rituximab,简称RTX)是CD20单克隆抗体药物,可以用于清除B细胞。而霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil,简称MMF)的主要作用是抑制细胞增殖。作者发现,RTX和MMF这两种治疗手段,对BCR图谱的影响截然不同。MMF治疗显著增加了IgM+B细胞和IgD+B细胞,与此同时,还降低了免疫球蛋白同型演变的频率和B细胞增殖速率,这大约也是MMF治疗可以保留大量IgM的原因。与之相反的事,接受RTX治疗后,血液中游离的B细胞水平较低,但这些细胞都发生了高频率的同型演变和扩增,尤其是AAV病人的IgA和SLE病人的IgG1和IgG2。这些结果对于免疫病临床治疗方案的确定具有一定的参考价值。


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万博平台代理 这篇文章主要亮点为样本的选取和分析,主要进行了三方面的比较,一是健康人群和病人的BCR图谱,二是病人治疗前后BCR图谱变化以及接受不同的治疗方案的BCR图谱区别,三是罹患不同免疫病的病人的BCR图谱,寻找异同。通过绘制免疫病病人BCR图谱和对这三方面的比较和分析,加深了学界对免疫病病理的理解,并具有一定的临床指导意义。


研究背景


万博平台代理 B细胞是各类免疫病致病进程中至关重要的一环。每一个B细胞都会表达一种B细胞受体(B cell receptor,简称BCR),而一群B细胞所表达的多种BCR,则被称之为BCR 图谱。但是,不同的免疫病病人,其BCR图谱如何,与健康人群有何区别,则知之甚少。


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